几十年来，我国的“鱼用疫苗”已经发展到了7种。但是，推广应用的效果一直不好。原因就是一个基本的科学规律——存在免疫原罪现象，病毒突变株不断进化并且可以快速演化出免疫逃逸突变位点，导致养殖鱼类接种疫苗后效果甚微。究其原因可能就是不同地方的病原生物存在不同血清型（serotype）的缘故。这篇小文章，就是想从另一个角度，讲讲水产类疫苗研发的思路，仅供参考。
文/华中农业大学 陈昌福；武汉科研时代生物技术有限公司 周鑫军在人类采用接种“天花（Smallpox）”疫苗的方法，战胜了天花病毒（Variola virus）以来，人们将战胜由各种致病性病毒和细菌引起的恶性传染性疾病的希望，大多寄托在研发特异性疫苗并实施免疫预防的措施上了。目前，世界上已经有不少国家正在利用研发的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、脊髓灰质炎病毒（poliovirus）、肺结核（pulmonary tuberculosis，PTB）疫苗，预防人类的乙型肝炎、小儿麻痹症和肺结核病等传染性疾病。当2019冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019，COVID-19，简称“新冠肺炎”）出现后，世界上不少国家不约而同地立即采取集中人力、物力等各项必要的措施，将研制冠状病毒疫苗，作为预防2019冠状病毒病重要的防控途径。通过三年的努力，在世界范围内已经研制出数十种新冠肺炎疫苗，其中有一些种类的疫苗已经被大规模地人体接种，用于预防新冠肺炎病毒病，而且新的2019冠状病毒疫苗仍然在不断地研发中。为了预防2019冠状病毒病，世界各国为什么要花巨资研制出来数十种疫苗？为什么有些人已经完成了2019冠状病毒疫苗接种程序后，并没有产生人们预期的对2019冠状病毒感染的防御能力？而是依然能再次感染2019冠状病毒而发生2019冠状病毒病？虽然人们至今还难以对这种现象做出令人信服的解释。但是，将接种新冠肺炎疫苗作为预防新冠肺炎的措施，则是被世界各国作为重要预防新冠肺炎的措施，一直在推进之中。2022年6月17日，北京大学生物医学前沿创新中心（biomedical pioneering innovation center，BIOPIC）、昌平实验室谢晓亮/曹云龙课题组联合北京大学生命科学学院肖俊宇课题组、中国科学院生物物理所王祥喜课题组、中国食品药品检定研究院王佑春课题组、南开大学沈中阳课题组，在Nature期刊在线发表了题为：BA.2.12.1，BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection的研究论文。该研究结果发现，奥密克戎（Omicron）突变株 BA.2.12.1、BA.4、BA.5 新亚型呈现出更强的免疫逃逸（immune evasion）能力，并且对Omicron BA.1 感染者康复后血浆出现了显著的中和逃逸（neutralize and escape）现象。这些发现提示，基于 BA.1 的Omicron疫苗可能已不适合作为现有免疫背景下的加强针，所诱导出的抗体对新变异株将不具有广谱保护效力。并且，由于2019冠状病毒存在“免疫原罪，immunogenic sin”现象并且可以快速演化出免疫逃逸突变位点，通过Omicron感染实现群体免疫（herd immunity）是极难实现的。2022年6月13日，美国疾病控制与预防中心（center for disease control and prevention，CDC）在JAMA（The Journal of American Medical Association）发表了一篇十分重要的美国2021年SARS-CoV-2感染率研究论文，这篇文章指出在2021年12月美国通过疫苗接种和既往感染，已使94.7%美国人群SARS-CoV-2抗体阳性，因此2021年12月后Omicron引发的主要是突破性感染（breakthrough infection）和重复感染（repeated infection）。已经有94.7%美国人新冠抗体阳性！如此高的新冠抗体阳性率，仍然没有能够建立起对2019冠状病毒突变株的免疫屏障（immune barrier）。美国目前每天仍有10多万人感染2019冠状病毒。这要是由于Omicron突变株不断进化的抗原漂移（antigenic drift）及免疫逃逸。上述国内、外关于2019冠状病毒疫苗研究与的研究结果，似乎已经证明对于2019冠状病毒病，采取免疫预防的措施出现了一些前所未见的问题，尤其是Omicron突变株因为存在抗原漂移和免疫逃逸，可能是导致接种2019冠状病毒疫苗后，难以获得预期免疫预防效果的主要原因。对水产动物的传染性疾病实施免疫预防，在国内、外均已经有一些成功的先例。免疫防控主要是指对水产动物接种疫苗，通过受免水产动物对所接种的疫苗产生特异性的免疫应答，从而对与疫苗相应的病原生物产生特异性的免疫保护能力。因为水产动物（尤其是硬骨鱼类、两栖和爬行类动物）具有比较健全的免疫系统，对于外源性抗原性物质能产生特异性免疫应答（immune response）。人们在水产动物饲料中添加能调节机体免疫系统功能的免疫调节剂（如维生素C和β-葡聚糖等），通过增强养殖动物自身免疫系统功能对各种病原生物入侵的抵抗力，避免疾病的发生与流行。几十年来，我国先后获得农业农村部批准使用的商品化“鱼用疫苗”一共有了7个，即草鱼出血病细胞灭活疫苗，草鱼出血病活疫苗，鱼嗜水气单胞菌败血症灭活疫苗，牙鲆鱼溶藻弧菌、鳗弧菌、迟缓爱德华菌病多联抗独特型抗体疫苗，鱼虹彩病毒灭活疫苗，大菱鲆迟缓爱德华菌活疫苗（EIBAV1株）和大菱鲆鳗弧菌基因工程活疫苗（MVAV6203株）。从水产品总产量而言，我国属于世界范围内的水产养殖大国，而且水产养殖对象众多，在养殖过程中有百种以上的病害发生。面对我国的水产养殖业中各种疾病危害现状，只有区区数种鱼用商品化疫苗获准使用显然是十分地不相协调的。然而，即使这十分有限的几种鱼用商品化疫苗，至今也并没有在全国范围内得到普遍地推广和应用，其中的原因和问题是值得我们认真总结和反思的！
图1示患病草鱼体内外呈现出“三烂病”的主要症状
从不同的水产养殖现场获得关于“鱼用疫苗”应用效果的信息表明，“鱼用疫苗”应用效果是很不理想的。究其原因可能就是不同地方的病原生物存在不同血清型（serotype）的缘故。因为疫苗应用效果的优劣，最终都是由疫苗中存在的保护性抗原（protective antigen）决定的。人们在将某种致病病原生物开发为疫苗的过程中，所采取的疫苗制备技术与方法不过就是为了尽量地保留致病病原生物中的有效抗原，而最大限度地去除其中的无效抗原（inactive antigen）而已。已经有大量的研究结果证明，在致病病原生物上存在的部分保护性抗原是与其决定血清型的所谓血型抗原一致的。也就是说，如果使用的疫苗上没有包括当地致病病原生物上血型抗原的话，将这种疫苗应用在这个地方后，就可能不会出现相应的免疫保护效果。我国地域辽阔，在不同地方的同种致病病原生物是可能存在不同血清型的。如果将从某一个地方分离的某种致病病原生物制备的疫苗应用到全国所有不同的地域时，就有可能由于致病病原生物血清抗原的不同，导致实施免疫接种后的动物因为不能获得特异性免疫防御能力而免疫失败。因此，在我国依靠某种致病病原生物的一个毒株制备的疫苗，在全国范围内应用是难以取得一致良好免疫效果的，而是有必要根据各地致病病原生物的血清型等特点，制备适合在当地使用的所谓“自家疫苗，autogenus vaccine”。
图2 处于不同病理发展时期的草鱼细菌性“三烂病”症状（左：体表溃疡，右：头部溃疡）
所谓的自家苗，一般是指在从养殖现场发生疾病的动物体内分离鉴定病原生物后，选择具有引起疾病的代表菌、毒株，经大量培养且经过灭活处理，经再度检验对动物具有安全性后，制备成疫苗接种于局部区域内养殖动物，进行某种严重传染性疾病的预防。关于用于水产动物的自家疫苗，国内部分专家的认识尚不统一，甚至存在一定的误区，如担心一旦农业部允许研制自家疫苗，就可能导致疫苗市场上的鱼目混珠、泥沙俱下的混乱现象发生等。也有部分专家将自家疫苗理解为由养殖业者自己制备的组织浆土法灭活疫苗等，国内部分文献中报道的自家疫苗也并不是规范的自家疫苗，而是仅指在疾病流行现场分离致病病原生物制备的灭活疫苗。其实，自家疫苗从其本质上存在两种，一种是所谓的自体疫苗（虽然在英文名上与自家疫苗完全一致，均为autogenous vaccine，但是，与给群体使用的自家疫苗不同，自体疫苗是一种以感染自体材料制备并用于自体的灭活苗），即获取感染自体的病原材料制备成疫苗后用于自体疾病的治疗；而另外一种就是现代意义上的自家疫苗。
图3 对患细菌性“三烂病”草鱼解剖后的肉眼观察
近年来，一些发达国家的自家疫苗研究正在快速发展，自家疫苗也已经开始被广泛地使用。我国虽然在这方面存在一定的差距，但是，随着畜禽养殖方式多元化以及国内现有兽医生物制品种类的缺乏，国内的部分单位也正在开始研制和少量使用自家疫苗。自家疫苗有效的性，也开始对兽医生物制品市场以及养殖业产生比较大的影响。由于新冠肺炎病毒在不断地突变，而且有效抗原在不断演化过程中发生抗原漂移，并且该病毒还有免疫逃逸发生。因此，为了提高2019冠状病毒疫苗的免疫防御效果，研制疫苗的科学家们被迫采取不断分离获得新的分离毒株，研制成多种疫苗，目的就是针对2019新冠肺炎病毒存在的抗原漂移和免疫逃逸特性，采取的防御性措施。在研制防控水产动物传染性疾病的疫苗时，也应该首先探索清楚这种致病生物的包括血清型在内的生物学背景资料，阐明致病生物不同血清型与免疫保护之间的相关性。由于众所周知的原因，我国水产养殖区域辽阔，将不同地域中存在的致病生物血清型与保护性抗原全部了解清楚是很困难的。而将致病生物生物学背景资料了解清楚，对于成功地研发“鱼用疫苗”则是必需的。因此，在我国，至少在没有清楚地了解不同地区水产动物致病生物的生物学背景资料之前，研制预防这种致病生物引起的水产动物疾病的疫苗时，以研制“自家疫苗”为宜。这也是全世界的科学家研制和应用2019冠状病毒病疫苗的现状，给予我们的重要启示。
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作者：华中农业大学 陈昌福；武汉科研时代生物技术有限公司 周鑫军
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